cortisol

1.      Introduction:

Le stress est une réaction de l’organisme pour se défendre contre les agressions. Afin d’augmenter la capacité à se confronter à une situation stressante, l’organisme doit modifier la fonction physiologique de tous les organes qui concernent sa défense en mobilisant un niveau maximum de l’énergie pour garantir la capacité maximum à lutter ou fuir.
Il y a trois grands systèmes qui sont impliqués dans le syndrome général d’adaptation:
•    le système hypothalamo-sympathico-adrénergique.
•    le système hypothalamo-hypophyso-surrénal.
•    le système nerveux central.

   Tous ces systèmes interviennent par des circuits divers que l’on a voulu systématiser, isoler, mais ils restent dépendants les uns des autres par de multiples connections, pour alerter les centres supérieurs mobilisés dans la réaction d’adaptation. Ces centres sont : les formations réticulées du tronc cérébral, le thalamus, le cortex, le système limbique (contenant l’amygdale, l’hippocampe et le septum), le locus coeruleus, et l’hypothalamus.

1.      Définition:

Synonymes : 17-hydroxycorticostérone, hydrocortisone, composé F de Kendall

        Est une hormone stéroïde (corticostéroïde) qui est libérée dans l'organisme en réponse à un stress physique ou psychologique . Elle fait partie d'un ensemble d'hormones corticostéroïdes sécrétées pendant le stress par la zone fasciculée du cortex de la glande surrénale (la zone superficielle des glandes surrénales, qui sont situées au pôle supérieur de chacun des deux reins (glandula suprarenalis)à partir du cholestérol. La sécrétion de cortisol déclenche divers processus générateurs d'énergie qui ont pour but de fournir au cerveau un apport en énergie suffisant pour préparer la personne à faire face aux agents de stress.

La sécrétion du cortisol est prédominante et, contrairement à celle de l'adrénaline qui est immédiate, elle est plus tardive et ne se produit qu'au bout de quelques heures. le rôle du cortisol est essentiel; son action est généralisée à tout l'organisme.

Cette hormone joue un rôle déterminant dans la presque totalité des systèmes physiologiques, intervenant notamment dans la régulation de la tension artérielle, de la fonction cardiovasculaire, de la fonction immunitaire et du métabolisme des glucides (sur le taux de glucose dans le sang ), de l'eau, des minéraux, des lipides et des protéines.

      Dans le sang, le cortisol est en grande partie (environ 90 %) lié aux protéines (essentiellement à la CBG pour Cortisol Binding Globulin ou transcortine), mais seules les molécules non liées ont une action sur l'organisme. Ces deux formes sont en équilibre.

1.      Anatomie et fonctionnement des glandes surrénales:

Il existe dans l’organisme 2 glandes surrénales. Chacune d’elles est située au pôle supérieur d’un rein. Elles sont de couleur jaune chamois et pèsent environ 5 grammes. La dissection anatomique d’une glande surrénale montre qu’elle est formée de deux parties : la corticosurrénale (zone corticale) et la médullosurrénale (région médullaire).

1)       La zone corticale (cortex) est la couche superficielle de la glande. Elle présente trois couches, de l’extérieur vers l’intérieur : glomérulée, fasciculée et réticulée. L’essentiel des nombreuses sécrétions hormonales provient de la zone fasciculée. On les répartit en trois groupes : les minéralo-corticoïdes (aldostérone, hormones réglant les variations du sodium et du potassium au niveau rénal et par là-même la tension artérielle), les gluco-corticoïdes (dérivés naturels de cortisone : cortisol, dont l’action anti-inflammatoire est importante) et les stéroïdes sexuels (androgènes chez l’homme, œstrogènes chez la femme).

2)       La région médullaire est la partie interne de la glande. Elle est moins étendue que la zone corticale. Elle sécrète la noradrénaline et son dérivé, l’adrénaline, qui interviennent dans les états d’urgence (stress) et maintiennent l’homéostasie (faculté qu’ont les êtres vivants de maintenir ou de rétablir certaines constantes physiologiques : concentration du sang et de la lymphe, pression artérielle, etc..., quelles que soient les variations du milieu extérieur). Ces deux hormones, leurs précurseurs et leurs dérivés constituent le groupe des catécholamines.

la corticosurrénale  Fig 02:

1.      Régulation du cortisol:

      La sécrétion du cortisol dans le sang est régulée par un système de rétroaction sensible, en présence d'un stimulant exogène (stress) ou endogène (jeun prolongé, inflamation).

La régulation de cette hormone se fait grâce à une autre hormone : la corticotrophine(ou adrénocorticotrope) (ACTH), synthétisée et sécrétée par l’hypophyse, glande située à la base du cerveau. Ainsi, une diminution du taux sanguin de cortisol entraîne une augmentation de la sécrétion de corticotrophine qui stimule la production de cortisol par les surrénales. La sécrétion d'ACTH est régulée par la corticolibérine (CRF), une hormone libérée par l'hypothalamus. Lorsque le taux de cortisol est suffisant, un système de rétroaction négative signale à l'hypophyse et à l'hypothalamus de réduire la production d'ACTH et de CRF par un certains nombre de substances comme l'aminoglutéthimide, la métyrapone, le kétoconazole, le mitotane qu'inhibent la biosynthèse du cortisol ainsi que celle d'autres stéroïdes.

 Lors d’un stress prolongé, la production d’ACTH est augmentée et favorise ainsi l’augmentation des glucocorticoïdes qui vont favoriser le catabolisme hépatique. Les glucocorticoïdes ne peuvent pas être excrétés par le rein. Pour les rendre éliminables, ils doivent passer par le foie qui les rend un peu plus hydrophiles en leur ajoutant des sulfoconjugués ou des glucoronoconjugués.

Fig 02 : Libération de cortisol par les corticosurrénales

       La production de cortisol suit un rythme circadien, c’est à dire une variation au cours de la journée et de la nuit. L’horloge qui règle ce rythme est l’hypothalamus. Le cortisol est bas au cours de la nuit et augmente dès le réveil.

Il n'y a pas que le cortisol à augmenter dès le matin. C'est en fait l'ensemble des hormones corticoïdes fabriquées par la surrénale qui va augmenter. Il en est de même de la testostérone fabriquée par le testicule chez l'homme et par la surrénale et un peu l'ovaire chez la femme.

Fig 03: rythme nycthéméral des secretion d'ACTH et de cortisol

a)      Concentration plasmatique:

La concentration de cortisol plasmatique subit des modifications circadiennes parallèles à celles de l'ACTH : leurs concentrations augmentent à partir de minuit pour être maximales vers six heures du matin et décroissent ensuite progressivement jusqu'à minuit.                    Dans le plasma, le cortisol est lié à une globuline qui est une glycoprotéine et à l'albumine. Sa demi-vie plasmatique est d'environ six heures. Le cortisol, forme réduite, est en équilibre avec sa forme oxydée, la cortisone.

b)     Catabolisme:

Il est essentiellement hépatique et comporte des réactions de réduction de la double liaison 4-5 et de la cétone 3, d'oxydation des groupes OH en position 11 et 17 ainsi que de conjugaisons.

c)      Elimination : urinaire essentiellement

- Soit sous forme libre en très faible quantité ; 17 cétostéroïde.

- Soit sous forme hydrogénée (tétra ; hexa) sulfo ou glucurono conjuguée.

1.      Mode d'action:

        La majeure partie du cortisol dans le plasma est lié à la globuline fixant les corticostéroïdes (transcortine). Le cortisol se fixe aux récepteurs spécifiques des glucocorticoïdes dans le cytoplasme, puis le complexe hormone-récepteur migre dans le noyau où il se lie à des éléments de réponse spécifiques de l'ADN, régulant alors l'activité de gène cible permettent la synthèse des proteines et d'enzymes intervienant dans les effets métaboliques du cortisol qu'ayant ultérieurement une incidence sur un grand nombre de systèmes physiologiques . Le cortisol stimule notamment un grand nombre de procédés qui interviennent dans l'augmentation du taux de glucose dans le sang et le maintien d'une glycémie normale. En présence de cortisol, les protéines musculaires se décomposent, ce qui donne lieu à la libération d'acides aminés dans la circulation. Le foie utilise ces acides aminés pour synthétiser du glucose, au cours du processus dit : « gluconéogenèse ». Il agit comme antagoniste de l'insuline en inhibant la capture du glucose et son oxydation.                                                                                                    Le cortisol est également une source d'énergie pour les muscles, en provoquant la libération d'acides gras des cellules adipeuses et en inhibant l'assimilation de glucose dans les tissus musculaires et adipeux, contribuant de ce fait au maintien du glucose.

Transport sanguin :

Le cortisol Circule en étant lié à une protéine de transport; la transcortine principalement ; et

secondairement à l’albumine. Le complexe cortisol- CBG constitue une protection contre la

dégradation hépatique et l’élimination rénale.

- Seul le cortisol libre (5%) est actif (demi de vie = 90min).

Fig 04 :mode d'action du cortisol

2.      Effets du cortisol sur le métabolisme glucidique:

Ils s'exercent au niveau du foie et des tissus périphériques :

-         Au niveau du foie

·  Le cortisol stimule la synthèse  de glycogène en activant la glycogène synthétase.  Parallèlement,  il freine sa dégradation en inhibant  la glycogène phosphorylase.

·  Stimule la néoglucogenèse en activant d'une part deux enzymes clefs, la glucose phosphatase et la phospho enol pyruvate carboxykinase (PECK) et en augmentant d'autre part, l'afflux de substrats  néoglucogéniques au niveau du foie.

·  Il accroît la sécrétion de glucagon principale hormone de la néoglucogenèse

-         Au niveau des tissus périphériques :

En plus de son action catabolisante, le cortisol diminue la captation et l'utilisation du glucose au niveau des adipocytes et des cellules musculaires. Cet effet est lié à une inhibition de la transcription du gène codant pour la synthèse des transporteurs du glucose (Glu T4).

Au total, à l'exception de son activité stimulante de la glycogéno-synthèse, le  cortisol  s'oppose  à  l'action  de  l'insuline.   A forte dose le cortisol induit une insulinorésistance et génère par conséquent un diabète appelé communément diabète stéroïdien.

3.      Effets du Cortisol sur le métabolisme protidique:

        L'un des effets principaux du cortisol sur le métabolisme protidique est la réduction du stockage protéique dans presque toutes les cellules de l’organisme  à l'exception des cellules hépatiques (effet anabolisant). Ce phénomène est provoqué à la fois par la diminution de la synthèse protéique et de l'augmentation du catabolisme des protides existant dans les cellules extra hépatiques. Ces effets catabolisants  du cortisol sont nets au niveau du tissu lymphoïde et de la peau.

      A l’état physiologique l’effet catabolisant du cortisol est contrecarré par  l’effet anabolisant de l’insuline qui joue ainsi un rôle tampon.

      A côté de son effet catabolisant, le cortisol inhibe l’incorporation des acides aminés dans les cellules périphériques ce qui  favorise leur afflux vers le foie là où ils seront destinés à la néoglucogenèse.

4.      Effets du cortisol sur le métabolisme lipidique

Le cortisol   induit également la mobilisation des acides gras à partir du tissu adipeux: Il  stimule la lipolyse par un effet direct et un effet permissif sur la  lipolyse induite par d'autres  hormones (catécholamines, glucagon, hormone de croissance). Ce phénomène augmente la concentration des acides gras libres plasmatiques  lesquels seront orientés vers le foie (néoglucogenèse). 

L’hypercorticisme  chronique entraîne chez l’homme  un dépôt de graisses au niveau de la face et du tronc et une perte de la masse graisseuse  au niveau des extrémités : aspect     cushingoïde. 

5.      Fonction du cortisol:

• Il active le stockage des lipides dans certaines zones du corps (cou et tronc).
• Il favorise la destruction des protéines des muscles et active le catabolisme des protéines en général(excepté au niveau du système nerveux). De la même façon il active l’élimination du calcium dans les urines et augmente la rétention du sel, donc de l’eau dans l’organisme.

• Le cortisol affaiblit les défenses immunitaires de l'organisme en détruisant les tissus lymphoïdes indispensables dans la lutte contre les agents pathogènes.
• Agit sur le métabolisme de l'eau, du calcium et du sodium : augmente l'élimination de l'eau par le rein, la rétention de sel et la perte de potassium et de calcium dans les urines.
• Agit sur le métabolisme osseux et la croissance : inhibition de la croissance par action sur le cartilage, antagonisme avec la vitamine D et inhibition probable de l'hormone de croissance.
• Action euphorisante, stimulante sur le système nerveux central.
•  Action hypertensive par différents biais.
• Une action minéralocorticoïde forte avec rétention d'eau apparait à des doses thérapeutiques (corticoïdes médicamenteux) bien supérieures aux normes physiologiques.
• En raison de son évolution cyclique, il participe à la chronobiologie, c'est à dire aux rythmes biologiques internes qui nous gouvernent et qui jouent un rôle sur biens des métabolismes (des sucres, du sel, des lipides, des protéines), mais aussi de certains de nos comportements (sexuels, physiques, sommeil, etc).
• Des concentrations élevées et prolongées de cortisol dans le sang entraîne finalement une considérable dégradation de protéines et une destruction tissulaire.
•  La sécrétion de cortisol accélère aussi la mobilisation des graisses et leur  utilisation à des fins énergétiques.
  Ceci se produit au cours du jeûne aussi bien qu'au cours de l'exercice.

6.      Effets métabolique:

        La sécrétion prolongée du cortisol et des corticoïdes en général, dans le stress chronique, provoque un épuisement progressif des glandes corticosurrénales. Cette sécrétion abusive est responsable de différents troubles métaboliques et organiques dont l'hypertension artérielle, l'ostéoporose, la diminution des défenses immunitaires, la sensibilité aux maladies allergiques, le diabète de type II, des troubles cutanés, la dépression, l'obésité et particulièrement l'embonpoint abdominal qui est relié au syndrome X.

Un taux de cortisol chroniquement élevé peut entraîner une foule de problèmes de santé, de l'insulinorésistance à la destruction de cellules nerveuses, en passant par la dépression du système immunitaire. Si votre taux de cortisol est trop élevé, vous risquez de prendre du poids, de perdre votre acuité intellectuelle et de devenir vulnérable à toute une gamme de maladies.

Un stress constant entraîne une libération constante de cortisol. Lorsque votre organisme s'adapte à un stress chronique vous devenez hyperinsulinémique, ce qui provoque la libération d'une nouvelle ronde de cortisol, ce qui vous fait engraisser d'avantage (plus particulièrement dans la région abdominale), et est cause d'inflammation chronique.

L'excès de cortisol entraîne d'autres désagréments dans l'organisme, un affaiblissement du maintien et de la régénération musculaire et des problèmes de santé cérébrale.

Quand l'organisme est contraint de produire adrénaline et cortisol jour après jour, le corps doit renouveler constamment ses réserves d'énergie. Il en emmagasine donc, sous forme de tissus adipeux, autour de la taille. C'est une solution pratique, car le cortisol sécrété par les glandes surrénales, situées au-dessus des reins, y a ainsi facilement accès. Au besoin, il puisera dans ces graisses pour les transformer en sucre.

Bien des excès de poids et d'embonpoint abdominal sont la conséquence du stress, mal contrôlé, de la vie quotidienne.

7.      Variations pathologiques:

Si sont taux est élevé :

• adénome hypophysaire, maladie de Cushing,
• adénome surrénalien, tumeur cortico-surrénale bénigne ou maligne ou tumeur sécrétant de l'ACTH,
• anorexie mentale.
• cirrhose due à l'éthylisme,
• certaines maladies neuro-psychiatriques : nervosité - état maniaco-dépressif,
• infarctus du myocarde,
• accident vasculaire cérébral,
• état de choc,.... etc

Si le taux est bas :

• insuffisance cortico-surrénalienne
• maladie d'Addison
• hyperplasie congénitale des surrénales
• insuffisance de fonctionnement de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.
• prise de contraceptifs oraux ou d'oestrogènes
•  grossesse
•  Obésité
•  Cancers
•  infection
• infarctus du myocarde
•  accident vasculaire cérébral
•  anorexie

 

8.      Anomalies de la secretion de glycorticoides:

8.1. Excès en glucocorticoïdes (Syndrome de Cushing)

  Une infiltration graisseuse au niveau du tronc et du visage, des troubles cutanés, une ostéoporose inhabituelle, une perte de la masse musculaire ( fonte ) , une hypertension artérielle et un hirsutisme sont quelques-uns des signes qui définissent la maladie de Cushing, autrement dit une sécrétion exagérée de cortisol liée à une perturbation des glandes surrénales. On parle d'hypercortisolisme .

      Sur le plan métabolique : hyperglycémie (diabète stéroidien), protéolyse (fonte musculaire, fragilité cutanée…) et  une élévation cholestérol plasmatique (risque athéromatose).

8.2. Carence en glucocorticoïdes (maladie d’ADDISON)

     A l'opposé de l'hypersécrétion de cortisol, on décrit également un état  d'hypocortisolisme,qui s'inscrit dans l'insuffisance surrénale, une pathologie où toutes les hormones normalement fabriquées par les glandes surrénales voient leur synthèse chuter. C'est la fameuse maladie d'Addison dont souffrait le président Kennedy.

9.      Applications thérapeutiques:

    Le cortisol possède les mêmes applications thérapeutiques que les glucocorticostéroïdes.
Les corticostéroïdes synthétisés artificiellement possèdent une structure chimique ressemblant à celle des hormones naturelles fabriquées par les glandes surrénales.
Ces molécules peuvent être séparées en deux groupes : les glucocorticostéroïdes et les minéralocorticostéroïdes.

·           Les glucocorticostéroïdes sont essentiellement utilisés pour leur effet anti-inflammatoire, antiallergique et immunosuppresseur (procédé provoquant une diminution ou une abolition des réactions immunitaires). Ceci permet la prévention du rejet en cas de greffe d’organes. Ces médicaments sont également utilisés en cas de leucémie, parfois en association avec des produits anticancéreux.
La maladie d’Addison, qui se caractérise par une diminution ou une absence de sécrétion des glandes corticosurrénales, nécessite l’administration de ces molécules.
Enfin les glucocorticostéroïdes sont également utilisés en application locale dans certaines dermatoses (maladies de peau ).

·           Les minéralocorticostéroïdes (9-alpha-fludrocortisone) permettent, quand ils sont associés aux glucocorticostéroïdes, le traitement des insuffisances surrénales (maladie d’Addison).

10.  Exploration fonctionnelle de la secretion de glucocorticoides:

 Intérêt du dosage

Le cortisol est la principale hormone glucocorticoïde. Sa sécrétion est contrôlée par l'ACTH et varie au cours de la journée. Son rôle est de réguler le métabolisme des glucides, lipides, protides, des ions et de l'eau pour limiter toute variation trop brutale de l'équilibre physiologique de l'organisme. Il est possible de doser spécifiquement le cortisol libre (fraction active). Son dosage constitue l'examen de base pour l'exploration des dysfonctionnements de la glande corticosurrénale.

a.  Tests statiques:

·    Dosage sanguin du cortisol. Les prélèvements sanguins doivent être faits  sur un cycle ou à une heure bien définie (8 H = 160 ng /ml ; 16 H = 50 ng / ml).

·    Dosage urinaire de la 17 hydroxy-stéroïdes

Conditions de prélèvement

Prélèvement de sang veineux (en général au pli du coude). Le prélèvement doit être rapidement traité et congelé avant le dosage. Le tube de prélèvement peut contenir un anticoagulant.                                                                                                                           Le dosage sera effectué de préférence le matin (la sécrétion est maximale entre 7 et 9 h le matin), chez un patient reposé, avec un minimum de stress et d'effort physique. L'heure du prélèvement devra impérativement être indiquée.

b.  Tests dynamiques

·   Test de stimulation surrénalienne au synacthène.

 L'étude de la réaction de la surrénale à l'ACTH (synacthène) : La cortisolémie doit s'élever si la cortico-surrénale est normale.

·   Test de stimulation de l’axe corticotrope

-                Le test à la métopirone.

-                Test à la lysine vasopressine (LVP). La LVP stimule la sécrétion d'ACTH et de cortisol qui sont dosés au temps 0' 15' 30' 60' et 90' après l'injection.

·   Test de freinage à la déxaméthasone (DXM).  La déxaméthasone freine la sécrétion d'ACTH, donc de cortisol chez le sujet  normal.

Médicaments pouvant interférer dans le dosage

• Corticoïdes, oestrogènes, amphétamines
• Avec certaines méthodes de dosage : benzodiazépines, tétracyclines, spironolactones

Valeurs normales

Cortisol plasmatique total (libre + lié)

Heure de prélèvement	Valeur en nmol / l	Valeur en µg / l
8 h	275 - 685	100 - 250
12 h	190 - 465	70 - 170
16 h	165 - 300	60 - 110
20 h	110 - 250	40 - 90
24 h	55 - 190	20 - 70

11.  Variations pathologiques:

Si sont taux est élevé :

• adénome hypophysaire, maladie de Cushing,
• adénome surrénalien, tumeur cortico-surrénale bénigne ou maligne ou tumeur sécrétant de l'ACTH,
• anorexie mentale.
• cirrhose due à l'éthylisme,
• certaines maladies neuro-psychiatriques : nervosité - état maniaco-dépressif,
• infarctus du myocarde,
• accident vasculaire cérébral,
• état de choc,.... etc

Si le taux est bas :

• insuffisance cortico-surrénalienne
• maladie d'Addison
• hyperplasie congénitale des surrénales
• insuffisance de fonctionnement de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.
• prise de contraceptifs oraux ou d'oestrogènes
•  grossesse
•  Obésité
•  Cancers
•  infection
• infarctus du myocarde
•  accident vasculaire cérébral
•  anorexie

12.  Conclusion:

Le cortisol harmonise les différents métabolismes à visée énergétique, aussi bien à l’état physiologique : repas , jeun , exercice musculaire, que pendant le stress.

La sécrétion de cortisol est contrôlée par les horloges biologiques localisées dans l’hypothalamus et dans le cortex surrénalien. La production de cortisol, qui est minimale en première partie de nuit et maximale tôt le matin.
     Des modifications du mode de vie, telles que le travail en horaires décalés, les voyages transméridiens et le stress chronique, perturbent le rythme circadien du cortisol.
     Des altérations du rythme circadien du cortisol sont associées à de nombreuses pathologies (syndrome de Cushing, polyarthrite rhumatoïde, alcoolisme, dépression) et au vieillissement.
     Les perturbations du rythme circadien du cortisol engendrent des troubles du sommeil et de la cognition.

      Certains types de stress sont actuellement bons, comme l’exercice bien dosé. L’inactivité peut être un stress. La gestion du stress est donc indispensable pour eviter de nombreuses maladies.